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É hora de mudar nossa visão sobre a sensibilidade do teste Covid-19.A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e a comunidade científica estão atualmente focando quase exclusivamente na sensibilidade de detecção, que mede a capacidade de um único método de detecção para detectar proteínas virais ou moléculas de RNA.Fundamentalmente, essa medida ignora o contexto de como usar o teste.No entanto, quando se trata da triagem generalizada de que os Estados Unidos precisam tão desesperadamente, o contexto é crucial.A questão-chave não é quão boa uma molécula pode ser detectada em uma única amostra, mas a infecção pode ser efetivamente detectada na população reutilizando o teste fornecido como parte da estratégia geral de detecção?A sensibilidade do plano de teste.
Os programas de testes convencionais podem atuar como uma espécie de filtro Covid-19, identificando, isolando e filtrando pessoas atualmente infectadas (incluindo pessoas assintomáticas).Medir a sensibilidade de um plano de teste ou filtro exige que consideremos o teste no contexto: frequência de uso, quem é usado, quando funciona durante o processo de infecção e se é eficaz.Os resultados serão devolvidos a tempo de evitar a propagação.1-3
A trajetória de infecção de uma pessoa (linha azul) é mostrada no contexto de dois programas de vigilância (círculos) com sensibilidade analítica diferente.Ensaios de baixa sensibilidade analítica são frequentemente realizados, enquanto ensaios de alta sensibilidade analítica são raros.Ambos os esquemas de teste podem detectar a infecção (círculo laranja), mas apesar de sua menor sensibilidade analítica, apenas o teste de alta frequência pode detectá-la dentro da janela de propagação (sombra), o que o torna um dispositivo de filtro mais eficaz.A janela de detecção da reação em cadeia da polimerase (PCR) (verde) antes da infectividade é muito curta, e a janela correspondente (roxa) que pode ser detectada pela PCR após a infecção é muito longa.
Pensar nos efeitos do uso repetido é um conceito familiar a clínicos e agências reguladoras;é invocado sempre que medimos a eficácia de um plano de tratamento em vez de uma dose única.Com o desenvolvimento acelerado ou estabilização de casos de Covid-19 em todo o mundo, precisamos urgentemente mudar nossa atenção da atenção restrita para a sensibilidade analítica do teste (o limite inferior de sua capacidade de detectar corretamente a concentração de pequenas moléculas na amostra ) e o teste O programa está relacionado à sensibilidade de detecção de infecções (pessoas infectadas entendem a possibilidade de serem infectadas a tempo de filtrá-las da população e evitar a disseminação para outras).O teste point-of-care, que é barato o suficiente e pode ser usado com frequência, tem alta sensibilidade para detectar infecções que agem em tempo hábil sem precisar atingir o limite analítico do teste de linha de base (veja a figura).
Os testes de que precisamos são fundamentalmente diferentes dos testes clínicos atualmente em uso e devem ser avaliados de forma diferente.O teste clínico é destinado a pessoas com sintomas, não requer baixo custo e requer alta sensibilidade analítica.Enquanto houver uma oportunidade de teste, um diagnóstico clínico definitivo pode ser retornado.Por outro lado, os testes em programas de vigilância eficazes para reduzir a prevalência de vírus respiratórios na população precisam retornar os resultados rapidamente para limitar a transmissão assintomática e devem ser baratos o suficiente e fáceis de realizar para permitir testes frequentes – várias vezes por semana.A disseminação do SARS-CoV-2 parece ocorrer alguns dias após a exposição, quando a carga viral atinge seu pico.4 Esse momento aumenta a importância da alta frequência de testes, porque os testes devem ser usados no início da infecção para evitar a disseminação contínua e reduzir a importância de atingir o limite molecular muito baixo dos testes padrão.
De acordo com vários critérios, o teste padrão de reação em cadeia da polimerase (PCR) clínica padrão de referência falha quando usado em protocolos de vigilância.Após a coleta, as amostras de PCR geralmente precisam ser transportadas para um laboratório centralizado composto por especialistas, o que aumenta os custos, reduz a frequência e pode atrasar os resultados em um a dois dias.O custo e o esforço necessários para testar usando testes padrão significam que a maioria das pessoas nos EUA nunca foi testada, e o curto tempo de resposta significa que, mesmo que os métodos de vigilância atuais possam identificar pessoas infectadas, eles ainda podem espalhar a infecção por vários dias.Anteriormente, isso limitava o impacto da quarentena e do rastreamento de contatos.
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam que, até junho de 2020, o número de casos de Covid-19 detectados nos Estados Unidos será 10 vezes o número de casos detectados.5 Em outras palavras, apesar do monitoramento, os esquemas de testes atuais só conseguem detectar uma sensibilidade de no máximo 10% e não podem ser usados como filtro Covid.
Além disso, após o estágio transmissível, a cauda longa RNA-positiva é claramente descrita, o que significa que, se não a maioria, muitas pessoas usam alta sensibilidade analítica para detectar infecção durante a vigilância de rotina, mas não são mais infecciosas no momento da detecção. .Detecção (ver imagem).2 De fato, uma pesquisa recente do The New York Times descobriu que em Massachusetts e Nova York, mais de 50% das infecções descobertas por meio de vigilância baseada em PCR têm um limite de ciclo de PCR entre 30 e 30 segundos., Indicando que a contagem de RNA viral está baixa.Embora contagens baixas possam indicar infecção precoce ou tardia, a maior duração das caudas positivas para RNA indica que a maioria das pessoas infectadas foi identificada após o período de infecção.Crucial para a economia, também significa que, embora tenham passado do estágio de transmissão infecciosa, milhares de pessoas ainda estão em quarentena por 10 dias após o teste de RNA positivo.
Para interromper efetivamente esse filtro pandêmico do Covid, precisamos testá-lo para permitir uma solução que detecte a maioria das infecções, mas ainda seja infecciosa.Hoje, esses testes existem na forma de testes rápidos de antígeno de fluxo lateral, e os testes rápidos de fluxo lateral baseados na tecnologia de edição de genes CRISPR estão prestes a aparecer.Esses testes são muito baratos (<5 USD), dezenas de milhões ou mais de testes podem ser realizados todas as semanas e podem ser realizados em casa, abrindo as portas para uma solução eficaz de filtragem de Covid.O teste de antígeno de fluxo lateral não tem etapa de amplificação, portanto, seu limite de detecção é 100 ou 1000 vezes maior que o teste de referência, mas se o objetivo é identificar pessoas que estão espalhando o vírus, isso é amplamente irrelevante.O SARS-CoV-2 é um vírus que pode crescer rapidamente no corpo.Portanto, quando o resultado do teste PCR de referência for positivo, o vírus crescerá exponencialmente rapidamente.Até então, pode levar horas em vez de dias para o vírus crescer e atingir o limite de detecção de testes instantâneos baratos e rápidos atualmente disponíveis.Depois disso, quando as pessoas obtêm resultados positivos em ambos os testes, pode-se esperar que sejam infecciosas (veja a figura).
Acreditamos que os programas de testes de vigilância que podem cortar cadeias de transmissão suficientes para reduzir a transmissão na comunidade devem complementar, em vez de substituir, nossos atuais testes de diagnóstico clínico.Uma estratégia imaginativa pode aproveitar esses dois testes, usando testes em larga escala, frequentes, baratos e rápidos para reduzir os surtos, 1-3 usando um segundo teste rápido para diferentes proteínas ou usando um teste PCR de referência para confirmar o resultado positivo.A campanha de conscientização pública também deve veicular qualquer tipo de projeto de lei de teste negativo que não implique necessariamente em saúde, a fim de incentivar o distanciamento social contínuo e o uso de máscaras.
A Autorização de Uso de Emergência (EUA) Abbott BinaxNOW da FDA no final de agosto é um passo na direção certa.É o primeiro teste de antígeno rápido e sem instrumentos a obter um EUA.O processo de aprovação enfatiza a alta sensibilidade do teste, que pode determinar quando as pessoas têm maior probabilidade de espalhar a infecção, reduzindo assim o limite de detecção necessário em duas ordens de magnitude do benchmark PCR.Esses testes rápidos agora precisam ser desenvolvidos e aprovados para uso doméstico, a fim de alcançar um verdadeiro programa de vigilância em toda a comunidade para SARS-CoV-2.
Atualmente, não há um caminho da FDA para avaliar e aprovar o teste para uso em um plano de tratamento, não como um teste único, e não há potencial de saúde pública para reduzir a transmissão comunitária.As agências reguladoras ainda se concentram apenas em testes de diagnóstico clínico, mas se seu objetivo declarado é reduzir a prevalência comunitária do vírus, novos indicadores podem ser aplicados a testes de avaliação com base no quadro epidemiológico.Nesta abordagem de aprovação, as compensações entre frequência, limite de detecção e tempo de resposta podem ser antecipadas e avaliadas adequadamente.1-3
Para derrotar o Covid-19, acreditamos que a FDA, CDC, Institutos Nacionais de Saúde e outras agências devem incentivar a avaliação estruturada de testes no contexto de programas de teste planejados para descobrir qual programa de teste pode fornecer o melhor filtro Covid.O uso frequente de testes baratos, simples e rápidos pode atingir esse objetivo, mesmo que sua sensibilidade analítica seja muito inferior à dos testes de benchmark.1 Tal esquema também pode nos ajudar a prevenir o desenvolvimento da Covid.
Escola de Saúde Pública Boston Harvard Chenchen (MJM);e Universidade do Colorado Boulder (RP, DBL).
1. Larremore DB, Wilder B, Lester E, etc. Para vigilância COVID-19, a sensibilidade do teste perde apenas para frequência e tempo de resposta.8 de setembro de 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2).Pré-impressão.
2. Paltiel AD, Zheng A, Walensky RP.Avaliar a estratégia de triagem de SARS-CoV-2 para permitir a reabertura segura de campi universitários nos Estados Unidos.JAMA Cyber Aberto 2020;3(7): e2016818-e2016818.
3. Chin ET, Huynh BQ, Chapman LAC, Murrill M, Basu S, Lo NC.A frequência de testes de rotina para COVID-19 em ambientes de alto risco para reduzir surtos no local de trabalho.9 de setembro de 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.30.20087015v4).Pré-impressão.
4. He X, Lau EHY, Wu P, etc. Dinâmica do tempo de eliminação de vírus e capacidade de transmissão do COVID-19.Nat Med 2020;26:672-675.
5. Centros de Controle e Prevenção de Doenças.Transcrição do briefing telefônico atualizado do CDC sobre o COVID-19.25 de junho de 2020 (https://www.cdc.gov/media/releases/2020/t0625-COVID-19-update.html).
A trajetória de infecção de uma pessoa (linha azul) é mostrada no contexto de dois programas de vigilância (círculos) com sensibilidade analítica diferente.Ensaios de baixa sensibilidade analítica são frequentemente realizados, enquanto ensaios de alta sensibilidade analítica são raros.Ambos os esquemas de teste podem detectar a infecção (círculo laranja), mas apesar de sua menor sensibilidade analítica, apenas o teste de alta frequência pode detectá-la dentro da janela de propagação (sombra), o que o torna um dispositivo de filtro mais eficaz.A janela de detecção da reação em cadeia da polimerase (PCR) (verde) antes da infectividade é muito curta, e a janela correspondente (roxa) que pode ser detectada pela PCR após a infecção é muito longa.
Horário da postagem: 11 de março de 2021